KADIN ÜREME SİSTEMİ FİZYOLOJİSİ
Menstürasyon; menarştan menopoza kadar kadının fertil döneminde düzenli aralıklarla görülen fizyolojik karakterde vajinal kanamalarla karakterizedir. Adet kanamalarının düzeni hipotalamustan salgılanan GnRH’nin hipofizden salgılanan FSH ve LH’ nin ve ovarian seks steroidlerinin arasındaki koordinasyona ve buna bağlı hedef organ endometriumdaki siklik etkileşimlere bağlı olarak gerçekleşir. Genellikle ovulatuar sikluslar ortalama 28 gün sürmekle beraber 21 – 40 gün arasında değişen düzenli sikluslara rastlanabilmektedir. Perimenarşial veya perimenapozal kadınlarda sikluslar gonadotropin seviyelerindeki dalgalanmalara bağlı olarak anovulatuar daha kısa veya daha uzun aralıklarla da oluşabilir.
Overlerde gonadotropinler foliküler ve luteal dönemler olarak iki dönemi belirler. Foliküler dönemin endometrial dokudaki karşılığı proliferatif, luteal dönemdeki karşılığı ise sekretuar dönemdir.
Foliküler veya proliferatif dönem mensesin ilk gününden ovulasyona kadar olan süreyi içerir. Luteal veya sekretuar dönem progesteron etkisi altında meydana gelir. Ovulasyon sonrası dönemdir. Endometrial bezler gelişir. Embriyonal implantasyona hazır hale gelir, endometrial bezler kıvrılır, sekresyonları artar. Stromal ödem oluşur. Desidual reaksiyon meydana gelir. Luteal faz değişiklik göstermeyip 14 gün sürerken, foliküler faz değişkenlik gösterir 7 – 21 gün sürebilir.
Yaşam boyu yaklaşık 400 folikülde ovulasyon meydana gelecektir. Gelişme için foliküllerin seçilme mekanizması tam olarak bilinmemektedir. Gelişmeyle başlayan foliküllerin sayısı rezidüel over rezervine bağlıdır. Foliküler fazın ilk beş gününde yükselen FSH 3 ila 30 antral foliküllerin büyümesini sağlar. Bu foliküllerden yalnız bir tanesi ovulasyona uğrayacak diğerleri ise atrofiye uğrayacaktır. FSH uyarısı folikülleri preantral foliküllere dönüştürür. Androstenodion ve testosteron, teka ve interstisyel hücrelerden salgılanarak östrojen sentezi için kaynak oluştururlar. Teka hücrelerince sentezlenen bu androjenler granüloza hücrelerine diffüze olur. Granüloza hücrelerinde androjenlerin FSH uyarısı ile aromatizasyonu sonucu östradiol üretimi gerçekleşir. Östrojen sentezindeki teka ve granüloza hücrelerinin bu ortak iş bölümüne “iki hücre, iki gonadotropin teorisi” denir. FSH ve ostradiol ikisi birlikte foliküllerin FSH reseptör sayısını arttırırlar. Östrojen geribildirimi (feedback) dominant folikül dışındaki foliküllerin tümünü inhibe eder. FSH reseptörü açısından zengin folikül dominans kazanır.
Dolaşımdaki FSH, foliküler fazın ikinci yarısında düşerken, artmış östrojen FSH’nin sinerjistik etkisi ile artan LH reseptör oluşumuna geçişi sağlar. LH salgılanması düşük düzeylerdeki östrojenle inhibe edilirken ancak yüksek düzeylerdeki östrojenle uyarılır. Bunu sağlayan iki kritik özellik vardır:
• 200 pg/ml yi aşan konsantrasyonlar
• 50 saati geçen östrojene maruz kalma.
Artan östrojen pitüter benzin GnRH’ya duyarlılığını arttırırken, GnRH’nın etkisi ile LH piki olana kadar sürer.
Ovulasyon; siklustan siklusa değişkenlik göstermekle beraber genellikle LH doruk düzeye ulaştıktan 10 – 12 saat sonra ovulasyon oluşur. LH’nın ani artışı östraidol pikinden 24 – 36 saat sonra meydana gelir. LH en yüksek düzeye ulaştıktan sonra östraidol düşmeye başlar. LH’nın ani artışı mayozun sürdürülmesini, granüloza hücrelerinin lüteinizasyonunu, kumulus ooforusun genişlemesini sağlar. Yine LH’nın bu artışı progesteronda sürekli bir yükselmeyi indükler. Progesteron ile folikülün hacmi hızla artar. Progesteron, FSH ayrıca LH etkisi ile salgılanan proteolitik enzimler ve PG F2α ovumun salınmasına yol açar.
Oositin salınması ile lüteal faz başlar. Progesteron düzeyleri ovulasyondan sonra hızla yükselir. Progesteron, LH ani artışından 8 gün sonra maksimum düzeye ulaşır. Lokal ve santral yolla ayrıca östrojen ve inhibin A nın da etkileri ile yeni foliküllerin gelişmesi inhibe edilir. Fekondasyon gerçekleşmezse 6 – 8 gün sonra progesteron düşmeye başlar ve siklus sonunda iyice düşmesi ile adet kanaması başlar.
KADIN İNFERTİLİTESİNİN DEĞERLENDİRİLMESİ Sağlıklı bir gebeliğin oluşması ve devamı için gerekli ön koşullar şu şekilde sıralanabilir.
1. Erkekte testislerde sağlıklı sperm üretimi
2. Üretilen spermin cinsel ilişki (koitus) ile vajen içinde arka fornikse boşaltılması
3. Kadında düzenli ovulasyon olması
4. Ovulasyonda atılan ovumun tuba tarafından tutulması
5. Kadında servikal kanal, uterin kavite ve tuba lümenlerinin yapı ve işlevlerinin normal ve erkek gameti (spermatazoa) ve dişi gameti (ovum)’nin geçişlerine uygun şekilde açık olması
6. Tubanın ampulla kısmında döllenmenin (fertilizasyon) gerçekleşmesi
7. Döllenmiş yumurtanın endometrial boşluk yönünde ilerlemesi
8. Over hormonlarına yanıt veren ve döllenmiş yumurtanın gömülmesine (implantasyon) olanak veren sağlıklı endometrium varlığı
9. Oluşan erken gebeliğin sağlıklı bir şekilde devamını sağlayacak uterin yapı ve hormonal desteğin varlığı
10. Fetus ve plasentanın beslenme ve oksijenlenmesi için yeterli genel sağlık oksijeni.
O halde kadın infertilitesinde ovulasyon olup olmadığı ve iki germ hücresini birleştiren yol vajina, servikal kanal, uterus kavitesi ve tubalarında bir patolojinin olup olmadığının araştırılması gereklidir. Bunlara ilave edilecek önemli bir husus da tubaperitoneal patolojilerdir. Araştırmaya geçmeden önce dikkatli bir anamnez alınması ve fizik muayene yapılması araştırmada neye öncelik vereceğimiz konusunda bizi yönlendirir.
OVULATUAR BOZUKLUKLAR Ovulatuar faktör adı altında çeşitli patolojiler yer alır. Bunlar folikülün gelişmesi, ovulasyonun olmaması, ovulasyonun olup lüteinizasyonun yetersiz olması, folikülün rüptüre olmasına rağmen oositin atılamaması, içinde oosit olmamasına rağmen folikülün olgunlaşması, folikülde matürasyon bozukluğu sonucu atrezi gelişmesidir. Ovulatuar disfonksiyon kadına bağlı infertilitenin % 30 – 40’ını oluşturur. İnfertil hastalarda ovulasyonun olup olmadığı mutlaka tespit edilmelidir. Bu amaçla yapılan testler şunlardır:
• Menstürel hikaye.
• Serum progesteron düzeyi ölçümü.
• Bazal vücut sıcaklığının monitörizasyonu.
• LH monitörizasyonu.
• Endometrial biyopsi.
• Ultrasonografi ile ovulasyonun gözlenmesi. Menstürel Hikaye: Normalde ovule olan kadınlar genelde 21 – 35 günde bir düzenli adet görürler. Adet miktarı ve süresi sabittir. Adet öncesi göğüslerde şişkinlik, hassasiyet, dismenore gibi premenstrüel ve menstrüel semptomların varlığı da muhtemel ovulasyonun belirtileridir. Serum Progesteron Düzeyi Ölçümü: Serum progesteron düzeyi foliküler fazda genelde <3 ng/ml. dir. Ovulasyon sonrasında korpus luteumun oluşmasıyla birlikte luteinize olan granüloza hücrelerinden progesteron düzeyi LH eğrisinin başlamasından yaklaşık 12 saat önce anlamlı bir artış gösterir. Serum progesteron düzeyinin yükselmesi ovulasyonun indirekt bir bulgusudur. Progesteron ölçümü sekresyonun pik yaptığı midluteal dönemde yapılmalıdır.
Ovulasyon olduğunu ispatlamak için midluteal fazda progesteron düzeyi en az 6,5 ng/ml., ideali 10 ng/ml. veya daha fazla olmalıdır. Progesteronun pulsatil salınımından dolayı siklusun 20 – 24’üncü günleri arasında en az 3 ayrı günde alınan progesteron değerinin ortalaması dikkate alınmalıdır. Ayrıca yeterli progesteronun salgılandığı luteal fazın süresi de önemlidir ve ondört gün sürmelidir. Bazal Vücut Isısının Monitörizasyonu: Ovulasyon olduğunu göstermenin diğer bir yolu bazal vücut ısısının monitörizasyonu ile mümkündür. Bazal vücut ısısı foliküler fazdan düşüktür, ovulasyondan sonra luteal fazda vücut sıcaklığı foliküler faza oranla 0,1 – 0,30C artar. Ovulatuar kadında bazal vücut sıcaklığında izlenen bu bifazik patern siklusun ilk gününden itibaren, her sabah aynı saatte yapılan ölçümlerle kolaylıkla tespit edilebilir. Bazal vücut sıcaklığının en düşük seviyesi ovulasyondan bir gün önce yada ovulasyon günü izlenir. Ovulasyondan sonra oluşan korpus luteum tarafından salgılanan progesteronun hipotalamusa termojenik etkisi vardır. Vücut ısısının yükselmeye başlaması, progesteron konsantrasyonu >5ng/ml. olduğunda gerçekleşir. En fertil dönem bazal vücut sıcaklığının midsiklus pikinden 7 gün önceki dönemdir.
LH Monitörizasyonu: Kan ve idrarda seri LH ölçümleri yapılabilir. LH eğrisinin başlangıcından 34 – 36 saat sonra ve LH pikinden 10 saat kadar sonra ovulasyon olur. Günlük LH üretiminin yaklaşık olarak %10’u idrarla atılır. LH tipik olarak sabah saatlerinde salınır ve ancak birkaç saat sonra idrarda ölçülebilir. Günde iki kez alınacak olan idrarda seri LH ölçümleri ile ovulasyon zamanını belirlemek mümkündür.
Endometrial Biopsi: Ovulasyonun en güvenilir görüntüleme yöntemlerinden biri endometrial biopsidir. Geç luteal dönemde novak küreti veya pipel ile alınır. Endometrium biopsisinde doku fundusun ön veya arka duvarından alınmalıdır, vaskülarizasyonu daha zayıf olan alt segment tercih edilmemelidir.
Endometrium biopsisi ile progesteronun endometrium üzerinde yaptığı değişiklikler saptanarak, siklusun ovulatuar olup olmadığı, sekretuar değişikliklerin siklus ile uyumlu olup olmadığı, endometrit, neoplazi yada tüberküloz gibi bir patolojinin olup olmadığı saptanabilir. Anovülatuar bir kadında endometriumda sekretuar değişiklikleri gözlenmez, endometrium proliferatif hatta hiperplazik olarak saptanır.
Ultrasonografi İle Ovulasyonun Gözlenmesi: Ovumun atılmasından önceki ve sonraki olayların takibine dayanır. Öncelikle mensesin üçüncü gününde transvaginal ultrasonografi ile overler bazal olarak değerlendirilir. Spontan sikluslarda, siklusun 5 – 7. günlerinde dominant folikül seçilir. Ovulatuar gelişimin son dönemlerinde preovulatuar folikül günde 2 mm. büyür ve capı 20 mm. olduğunda ovulasyon gerçekleşir. Ovulasyondan sonra folikül küçülür, kenarları belirsizleşir, internal eko dansitesinde artma izlenir ve cul de sacta serbest sıvı izlenir.
Peritoneal ve Tubal Faktörler : İnfertil çiftlerin %30-35 inde rastlanır. Pelvik inflamatuar hastalık (PID) anamnezi, septik abortus, appendiks rüptürü, geçirilmiş tubal cerrahiler, ektopik gebelik, nedeniyle yapılan operasyonlar akla tubal pasajı engelleyebilecek bozuklukları getirmelidir. Peritoneal faktörler ise genellikle PID, endometriozis yada geçirilmiş cerrahi sonrası oluşan peritubal ve periovarian adhezyonlardır. İlk PID atağından sonra tubal adhezyon riski %10-15, ikinci PID den sınra tubal adhezyon riski % 23, üçüncü ataktan sonra risk %54’tür.
İnfertil kadınların tubalarını değerlendirmek için çeşitli teknikler kullanılır. Tubal pasajı değerlendirmede kullanılan en yaygın yöntem histerosalpingografi(HSG)dir. HSG siklusun erken proliferatif döneminde siklusun 6-10. günleri arasında yapılır. Tanıda HSG orta derecede sensitif iken, spesifitesi %90’ a yakındır. HSG ile genel infeksiyon riski %1’ den az iken yüksek riskli grupta %3’ dür.
Genel olarak 3 film yeterlidir; 1 tanesi radyoopak madde uterin kaviteyi doldurduğunda 1 tanesi de geç radyoopak madde peritoneal kaviteye geçiş olduktan sonra çekilir. HSG de bilateral tubal patoloji saptanmışsa ileri tetkik gereklidir. Tubal ve peritoneal patolojilerin tanısında en iyi teknik laparoskopidir. Laparoskopi yapılarak tubaların motilitesi, fimbrial uçların yapısı ayrıntılı olarak değerlendirilir.
Servikal Faktör: Servikal mukusun özellikleri sperm reseptivitesini yansıtır. Servikal mukus preovulatuar dönemde (28 günlük siklusun 12-14. günleri) özellikleri açısından incelenir. Daha spesifik olmak gerekirse idrarda LH surge’ünün ertesi sabahı da test yapılabilir.
Spermatozoa için reseptif preovulatuar mukus bol, ince, berrak, asellüler ve alkalendir.
Serviks salgılarının özellikleri:
• Ovulasyon öncesinde ve sırasında sperm penetrasyonuna izin verir; diğer zamanlar penetrasyona izin vermez.
• Spermatozoayı vagenin uygun olmayan ortamından ve fagosite olmaktan korur.
• Spermatozoanın enerji gereksinimlerine destek verir.
• Spermatozoayı motilite ve morfolojilerine göre seçerek filtre eder.
• Spermatozoa için kısa süreli rezervuar görevi görür.
• Sperm kapasitasyonunu başlatır.
Servikal mukusun salgılanmasında over hormonları rol oynamaktadır. Servikal epitel hücrelerinin salgısını 17 beta östradiol artırırken progesteron inhibe etmektedir.
Preovulatuar servikal mukus spermatozoa için son derece reseptiftir. Postovulatuar progesteron etkisindeki mukus ve anovulatuar olup düşük östrojen düzeyleriyle seyreden dönemlerdeki mukus ise kalın az miktarda ve mat görünümdedir.
Ovulasyon öncesi gerçekleşen östrojen piki sonrası servikal glandlarda maksimum stimülasyon olur, servikal mukus miktarı önemli ölçüde artar. Berrak ve elastik bir hal alır. Bu özellik Spinnbarkeit testi ile değerlendirilir. Ayrıca mukustaki östrojen etkisini gösteren Fern testinde ise servikal mukus lam üzerine yayılıp kurumaya bırakıldıktan sonra yapılan mikroskobik incelemede eğreltiotu (fern) yaprağı benzeri dallanma görüntüsü ortaya çıkar. Servikal mukusun reseptivitesi , spermin mukus içine penetre olup olmadığı ve servikal faktörün infertilite üzerine etkisi postkoital test (Sims-Huhner testi) ile değerlendirilir. Postkoital test, LH pikinin olduğu tahmin edilen zamanda yapılır. Test öncesi 48 saat öncesinden cinsel ilişki yaşamayan çiftin girdiği ilişkiden 2-8 saat sonra servikal mukus servikal kanaldan, eksternal os ve posterior forniksten alınarak makroskopik ve mikroskopik olarak değerlendirilir.
Uterin Faktör: Uterusun kongenital anomalileri, uterin sineşiler, myoma uteri, endometrial polipler, tüberküloz, endometrit ve neoplaziler gibi çeşitli patolojiler uterin faktörü oluşturur.
1. Uterus Anomalileri:
a) Kongenital
b) Edinsel
2. Endometrial fonksiyon bozuklukları ve luteal faz defekti . Kongenital Uterin Malformasyonlar: Uterin anomalilerin insidans değerlendirmelerinde % 0,03- % 75 arasında bildirilmiş rakamlar vardır. Doğumların % 0,25 kadarında saptandığını belirten yayınların yanında infertilite çalışmalarında % 3,5 düzeyinde olduğunu belirten geniş serili çalışmalara bakıldığında, infertilite olgularında anomali beklentisinin 10-15 misli fazla olduğu ortaya çıkmaktadır.
Bu anomalilerde genellikle ilk ve ikinci trimesterde gebelik kaybı meydana gelmekle beraber, implantasyon bölgesinde anomali mevcut ise implantasyonu da bozabilir. En sık görülen ve infertilite ile en fazla ilişkisi olan kongenital uterin malformasyon; uterin septumdur. Septum uteri fertil ve infertil kadınlarda eşit oranda (%1) görülmesine karşın, tekrarlayan spontan abortusu olan kadınlarda daha fazla (%3) görülür. Gerek septumu kaplayan endometriumun reseptivitesinin bozuk oluşu, gerekse septal kan akımının bozukluğu fertiliteyi olumsuz etkilerken günümüzde morbiditesi az ve başarı ile uygulanan histeroskopik cerrahi ile kolayca tedavi edilmektedir. Tedavi sonrası canlı doğum beklentisi %75’ lere ulaşırken, tedavi öncesi abortus %60’ dan fazla olmaktadır.
Uterusun edinsel anomalileri: Leiomyomlar, endometrial polipler ve asherman sendromudur.
• Myoma uteri: İnfertilite nedenleri arasında %10 sıklıkta yer aldığı bildirilmekle beraber, infertilitenin tüm nedenleri ekarte edildikten sonra geriye sadece myoma uteri kalan hasta oranı %2-3’ tür. Myoma uteri olan kadınlarda fertilite oranı düşüktür.
Submüköz ve intramural myomlar, endometrial kavitenin distorsiyonu, kornual obstrüksiyon ve uterotubal bileşkeyi kontrol eden nöromüsküler mekanizmanın bozulmasına neden olabilirler.
• Asherman sendromu: En önemli nedeni endometrial küretaj ve geçirilmiş intrauterin enfeksiyonlardır. Hipomenore, amenore ve dismenore ile kendini gösterebilir. Tedavisinde histeroskopik yaklaşımla adhezyolizis yapılır. Adhezyolizis sonrası % 25-70 gebelik başarısı sağlanır.
